海外第Ⅲ相試験(CheckMate067試験） オプジーボの根治切除不能な悪性黒色腫に対する治療成績
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等はDIページをご参照ください。
本試験におけるオプジーボの用法及び用量は、現在承認されている用法及び用量と異なります。
海外第Ⅲ相試験（CA209067試験）（海外データ）1-3）
目的 |
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期／Ⅳ期の悪性黒色腫を対象として、オプジーボ単剤投与及びオプジーボ＋ヤーボイ併用投与のヤーボイ単剤投与に対する優越性を検証するとともに安全性も検討する。 |
|---|---|
試験デザイン |
多施設共同二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験［優越性試験］ |
対象 |
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期／Ⅳ期の悪性黒色腫患者 945例 |
投与方法 |
オプジーボ＋ヤーボイ群
オプジーボ群
ヤーボイ群 |
評価項目 |
主要評価項目
副次的評価項目
探索的評価項目 |
解析計画 |
主要評価項目
副次的評価項目
探索的評価項目
サブグループ解析 |
- 1）小野薬品工業 / ブリストル・マイヤーズ スクイブ：海外第Ⅲ相（CA209067）試験成績（社内資料） 承認時評価資料
-
2）Larkin J. et al.：N. Engl. J. Med., 373： 23, 2015.
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibbの支援をうけて実施された。 -
3）Wolchok J.D. et al.：N. Engl. J. Med., 377： 1345, 2017.
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibbの支援をうけて実施された。
投与方法1）
治験薬の投与は病勢進行又は許容できない毒性の発現まで継続した。
臨床的有用性及び忍容性があると実施医療機関の医師により判断された場合、初回PD（RECISTガイドライン1.1版）後も治療継続可能とした。
4. 効能又は効果（一部抜粋）
悪性黒色腫
6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈悪性黒色腫〉
7.2 根治切除不能な悪性黒色腫に対して、イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、｢17. 臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること。また、イピリムマブ（遺伝子組換え）の上乗せによる延命効果は、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（PD-L1発現率）により異なる傾向が示唆されている。イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与に際してPD-L1発現率の測定結果が得られ、PD-L1発現率が高いことが確認された患者においては、本剤単独投与の実施についても十分検討した上で、慎重に判断すること。［17.1.6参照］
患者背景1）
4. 効能又は効果（一部抜粋）
悪性黒色腫
6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈悪性黒色腫〉
7.2 根治切除不能な悪性黒色腫に対して、イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、｢17. 臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること。また、イピリムマブ（遺伝子組換え）の上乗せによる延命効果は、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（PD-L1発現率）により異なる傾向が示唆されている。イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与に際してPD-L1発現率の測定結果が得られ、PD-L1発現率が高いことが確認された患者においては、本剤単独投与の実施についても十分検討した上で、慎重に判断すること。［17.1.6参照］
有効性1）
●全生存期間（OS）〔主要評価項目〕〔検証的解析結果〕
［オプジーボ＋ヤーボイ群/オプジーボ群 vs. ヤーボイ群］
全生存期間（OS）について、オプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群のヤーボイ群に対する優越性が検証されました（p＜0.0001：有意水準0.04※1）。すべての被験者が28ヵ月の観察期間を完了した時点における、オプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群のヤーボイ群に対するハザード比は、それぞれ0.55（98％信頼区間［0.42, 0.72］※2）、0.63（98％信頼区間［0.48, 0.81］※2）でした。
- ※1：PD-L1発現状況、BRAF 遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子としたlog-rank検定
- ※2：投与群を共変量とし、PD-L1発現状況、BRAF 遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子としたCox比例ハザードモデル
- ※3：Kaplan-Meier法
●全生存期間（OS）〔副次的評価項目〕［オプジーボ＋ヤーボイ群 vs. オプジーボ群］
全生存期間（OS）について、すべての被験者が28ヵ月の観察を完了した時点における、オプジーボ群に対するオプジーボ＋ヤーボイ群のハザード比は0.88（95％信頼区間［0.69, 1.12］※1）でした（記述的統計）。
- ※1：Cox比例ハザードモデル
●無増悪生存期間（PFS）〔主要評価項目〕〔検証的解析結果〕
［オプジーボ＋ヤーボイ群/オプジーボ群 vs. ヤーボイ群］
無増悪生存期間（PFS）について、オプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群のヤーボイ群に対する優越性が検証されました（p＜0.0001：有意水準0.01※1）。すべての被験者が9ヵ月の観察期間を完了した時点における、オプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群のヤーボイ群に対するハザード比は、それぞれ0.42（99.5％信頼区間［0.31, 0.57］※2）、0.57（99.5％信頼区間［0.43, 0.76］※2）でした。なお、抗腫瘍効果は実施医療機関の医師がRECISTガイドライン1.1版に従い判定しました。
- ※1：PD-L1発現状況、BRAF 遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子としたlog-rank検定
- ※2：投与群を共変量とし、PD-L1発現状況、BRAF 遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子としたCox比例ハザードモデル
- ※3：Kaplan-Meier法
●無増悪生存期間（PFS）〔副次的評価項目〕［オプジーボ＋ヤーボイ群 vs. オプジーボ群］
無増悪生存期間（PFS）について、すべての被験者が9ヵ月の観察を完了した時点における、オプジーボ群に対するオプジーボ＋ヤーボイ群のハザード比は0.74（95％信頼区間［0.60, 0.92］※1）でした（記述的統計）。
- ※1：Cox比例ハザードモデル
●奏効率（ORR）※1 〔副次的評価項目〕
奏効率（ORR）は、オプジーボ＋ヤーボイ群で57.6％（181/314例、95％信頼区間［52.0, 63.2］※2）、オプジーボ群で43.7％（138/316例、95％信頼区間［38.1, 49.3］※2）、ヤーボイ群で19.0％（60/315例、95％信頼区間［14.9, 23.8］※2）でした。ヤーボイ群に対するオプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群のオッズ比は、それぞれ6.11（99.5％信頼区間［3.59, 10.38］※3）、3.40（99.5％信頼区間［2.02, 5.72］※3）であり、オプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群で有意に高い奏効率でした（p＜0.0001：有意水準0.01※3）。なお、抗腫瘍効果は実施医療機関の医師がRECISTガイドライン1.1版に従い判定しました。
- ※1：すべての被験者が9ヵ月の観察期間を完了した時点のデータ
- ※2：Clopper-Pearson法
- ※3：PD-L1発現状況、BRAF 遺伝子変異、スクリーニング時のMステージを層別因子とした両側Cochran-Mantel-Haenszel検定
●奏効期間（DOR）※1 〔探索的評価項目〕
奏効が認められたオプジーボ＋ヤーボイ群の181/314例、オプジーボ群の138/316例、ヤーボイ群の60/315例において、奏効期間（DOR）の中央値は、いずれの群も未達でした。なお、抗腫瘍効果は実施医療機関の医師がRECISTガイドライン1.1版に従い判定しました。
- ※1：すべての被験者が9ヵ月の観察期間を完了した時点のデータ
●奏効に至るまでの期間※1 〔探索的評価項目〕
奏効が認められたオプジーボ＋ヤーボイ群の181/314例、オプジーボ群の138/316例、ヤーボイ群の60/315例において、奏効に至るまでの期間の中央値（最小値～最大値）は、それぞれ2.76ヵ月（1.1～11.6）、2.78ヵ月（2.3～11.5）、2.79ヵ月（2.5～12.4）でした。なお、抗腫瘍効果は実施医療機関の医師がRECISTガイドライン1.1版に従い判定しました。
- ※1：すべての被験者が9ヵ月の観察期間を完了した時点のデータ
●奏効率（ORR：BRAF 遺伝子の変異状況別）〔探索的評価項目〕・〔サブグループ解析〕
すべての被験者が9ヵ月の観察期間を完了した時点における、BRAF 遺伝子の変異状況別の奏効率（ORR）は下表の通りでした。なお、抗腫瘍効果は実施医療機関の医師がRECISTガイドライン1.1版に従い判定しました。
※：Clopper-Pearson法
4. 効能又は効果（一部抜粋）
悪性黒色腫
6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈悪性黒色腫〉
7.2 根治切除不能な悪性黒色腫に対して、イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、｢17. 臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること。また、イピリムマブ（遺伝子組換え）の上乗せによる延命効果は、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（PD-L1発現率）により異なる傾向が示唆されている。イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与に際してPD-L1発現率の測定結果が得られ、PD-L1発現率が高いことが確認された患者においては、本剤単独投与の実施についても十分検討した上で、慎重に判断すること。［17.1.6参照］
安全性1）
臨床検査値異常変動を含む副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群で95.8％（300/313例）、オプジーボ群で86.3％（270/313例）、ヤーボイ群で86.2％（268/311例）に認められました。
主な副作用（20％以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、下痢45.4％（142例）、疲労37.7％（118例）、そう痒症35.8％（112例）、発疹29.1％（91例）及び悪心28.1％（88例）であり、オプジーボ群では、疲労35.5％（111例）、発疹23.0％（72例）、下痢及びそう痒症が各21.4％（67例）、ヤーボイ群では、そう痒症36.3％（113例）、下痢33.8％（105例）、疲労28.6％（89例）及び発疹21.9％（68例）でした。
重篤な副作用は、オプジーボ＋ヤーボイ群48.6％（152例）、オプジーボ群9.9％（31例）、ヤーボイ群22.5％（70例）に認められ、5％以上に認められた重篤な副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群では大腸炎9.6％（30例）及び下痢8.9％（28例）、ヤーボイ群では大腸炎8.4％（26例）及び下痢7.4％（23例）でした。1％以上に認められた重篤な副作用は、オプジーボ＋ヤーボイ群では大腸炎9.6％（30例）、下痢8.9％（28例）、発熱4.2％（13例）、トランスアミナーゼ上昇2.6％（8例）、悪心、副腎機能不全及び下垂体炎各2.2％（7例）、甲状腺機能亢進症、自己免疫性肝炎及び肺臓炎各1.9％（6例）、嘔吐及び肝毒性各1.6％（5例）、疲労、肝炎及び脱水各1.3％（4例）、全身健康状態低下、高血糖、急性腎障害、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び肝酵素上昇各1.0％（3例）、オプジーボ群では大腸炎1.0％（3例）、ヤーボイ群では大腸炎8.4％（26例）、下痢7.4％（23例）、下垂体炎2.6％（8例）、発熱1.9％（6例）でした。投与中止に至った副作用は、オプジーボ＋ヤーボイ群39.6％（124例）、オプジーボ群11.5％（36例）、ヤーボイ群16.1％（50例）に認められ、5％以上に認められた投与中止に至った副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群では大腸炎9.6％（30例）及び下痢8.0％（25例）、ヤーボイ群では大腸炎7.1％（22例）でした。1％以上に認められた投与中止に至った副作用は、オプジーボ＋ヤーボイ群では大腸炎9.6％（30例）、下痢8.0％（25例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加4.8％（15例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加4.5％（14例）、トランスアミナーゼ上昇2.2％（7例）、肺臓炎及び肝毒性各1.9％（6例）、リパーゼ増加1.3％（4例）、呼吸困難、肝炎及び発疹各1.0％（3例）、オプジーボ群では下痢2.2％（7例）、疲労及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加各1.0％（3例）、ヤーボイ群では大腸炎7.1％（22例）、下痢4.8％（15例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1.0％（3例）でした。本試験において、最終投与後100日以内に死亡に至った副作用は、オプジーボ群0.3％（1例：好中球減少症）、ヤーボイ群0.3％［1例：大腸炎（結腸穿孔）］であり、オプジーボ＋ヤーボイ群では認められませんでした。なお、最終投与後100日以降に死亡に至った副作用がオプジーボ＋ヤーボイ群で0.6％（2例）に認められました（自己免疫性心筋炎による心不全、肝毒性及び肝壊死）。
医師から報告された有害事象名は、MedDRA ver19.0を用いて読み替え、GradeはCTCAE v4.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で評価され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」とされた場合も副作用として集計しました。また、発現頻度は、最終投与後30日までに発現・増悪した副作用を対象として集計しました。
4. 効能又は効果（一部抜粋）
悪性黒色腫
6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈悪性黒色腫〉
7.2 根治切除不能な悪性黒色腫に対して、イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、｢17. 臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること。また、イピリムマブ（遺伝子組換え）の上乗せによる延命効果は、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（PD-L1発現率）により異なる傾向が示唆されている。イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与に際してPD-L1発現率の測定結果が得られ、PD-L1発現率が高いことが確認された患者においては、本剤単独投与の実施についても十分検討した上で、慎重に判断すること。［17.1.6参照］
2024年12月作成