本ウェブサイトは、医療関係者の方を対象に「オプジーボ（一般名：ニボルマブ）」に関する情報を提供することを目的としています。

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オノ オンコロジー ONO ONCOLOGY BMS ONCOLOGY ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社

製品に関する重要なお知らせ

CheckMate 8HW試験（国際共同第Ⅲ相試験） CheckMate 8HW試験（国際共同第Ⅲ相試験）｜結腸・直腸癌

大腸癌治療におけるバイオマーカー検査

切除不能な進行・再発大腸癌において、薬物療法が適応可能と判断される患者（Fit/Vulnerable）に対しては、RAS（KRAS/NRAS）遺伝子検査、BRAF V600E遺伝子検査、MSI/MMR-IHC検査を一次治療開始前に実施することが推奨されています。また、HER2検査を合わせて実施することも妥当とされています1)。

大腸癌治療におけるバイオマーカー検査
  1. 1）大腸癌研究会 編 : 大腸癌治療ガイドライン 医師用 2024年版, p.39-47, 金原出版, 2024年
  2. 2）医薬品医療機器総合機構ホームページ「医薬品の適応判定を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器の情報」
    （https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html 2025年8月アクセス）より作成
本邦のMSI-High癌に関連する薬剤と検査の適応
本邦のMSI-High癌に関連する薬剤と検査の適応

オプジーボⓇインタビューフォーム 2025年9月改訂（第46版）、ヤーボイⓇインタビューフォーム 2025年9月改訂（第22版）、キイトルーダⓇインタビューフォーム 2025年7月改訂（第38版）、MSI検査キット（FALCO） 電子添文 2023年6月改訂（第7版）、ベンタナ OptiView 電子添文（PMS2, MSH2, MSH6, MLH1）2025年2月改訂（第5版）、FoundationOneⓇ CDx がんゲノムプロファイル 電子添文 2024年6月改訂（第23版）、Guardant360 CDx がん遺伝子パネル 電子添文 2024年9月改訂（第6版）、Idylla™MSI Test「ニチレイバイオ」 電子添文 2022年11月作成（第1版）、IHC pharmDx「ダコ Omnis」 電子添文（PMS2, MSH2, MSH6, MLH1）2025年8月作成（初版）

オプジーボ・ヤーボイの作用機序

ヤーボイ（抗CTLA-4抗体）はT細胞のプライミング・活性化の段階、オプジーボ（抗PD-1抗体）は主にがん細胞の破壊の段階で作用し、共にがん免疫サイクルを加速すると考えられています。

オプジーボ・ヤーボイの作用機序

Ribas A. N Engl J Med. 2012; 366(26): 2517-2519., Mellman I. I mmunity. 2023; 56(10): 2188-2205.より作成

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等はDIページをご参照ください。

治癒切除不能な高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験
ONO-4538-87/CheckMate 8HW1)（一次治療）

試験概要

データカットオフ：2023年10月12日

目的 治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）又はミスマッチ修復欠損（dMMR）（以下、便宜上MSI-Highと略す）を有する結腸・直腸癌を対象として、全身抗がん剤による前治療歴を問わない患者集団である「全治療ライン」において、オプジーボとヤーボイの併用療法のオプジーボ単剤療法に対する優越性を検証し、化学療法未治療の患者集団である「一次治療」においてオプジーボとヤーボイの併用療法の治験担当医師が選択した化学療法（ICC：Investigator Choice Chemotherapies）に対する優越性を検証するとともに、安全性も検討する。（中間解析）※2
試験デザイン 多施設共同無作為化非盲検実薬対照比較第Ⅲ相試験［優越性試験］
対象 化学療法未治療の治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者 303例（日本人20例）［オプジーボ群（A群）、オプジーボ＋ヤーボイ群（B群）：202例（日本人：13例）、ICC群（C群）：101例（日本人：7例）］
投与方法

オプジーボ群：オプジーボ240mgを2週間間隔で6回点滴静注後、オプジーボ480mgを4週間間隔で点滴静注した※1。

オプジーボ＋ヤーボイ群：オプジーボ240mgとヤーボイ1mg/kgを3週間間隔で4回点滴静注後、オプジーボ480mgを4週間間隔で点滴静注した。

ICC群： mFOLFOX6※3/mFOLFOX6※3＋ベバシズマブ/mFOLFOX6※3＋セツキシマブ/FOLFIRI※4/FOLFIRI※4＋ベバシズマブ/FOLFIRI※4＋セツキシマブのいずれかを2週間間隔で投与した。
評価項目 有効性

主要評価項目：
中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における無増悪生存期間（PFS）［盲検下独立中央審査（BICR）］※5（検証的解析項目）

副次的評価項目
施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS［BICR］※5等

探索的評価項目
中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における治験治療後の次治療における無増悪生存期間（PFS2）［医師判定］※5等

その他の評価項目：
施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者における健康関連QOL（EORTC QLQ-C30）
安全性

有害事象、臨床検査値、留意すべき副作用、免疫介在性有害事象（IMAE）等

探索的評価項目：
留意すべき副作用及びIMAEにおけるマネジメント及び回復

その他の評価項目：
各薬剤の投与状況、後治療
解析計画

主要な有効性解析対象集団は、中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者集団とした。未治療の患者を対象としたオプジーボ＋ヤーボイ群とICC群の比較に関して、2023年10月12日に最終解析時の総イベント数の80.0%（100/125件）が観察され、かつ最終の患者が一次治療の患者を対象としたパートの登録で無作為割付されていたため、外部統計解析グループによる1回目の中間解析を実施した。もう一つの主要評価項目である全治療ラインのMSI-Highを有する患者におけるオプジーボ＋ヤーボイ療法とオプジーボ単剤療法とのPFSの比較については、中間解析の実施に必要なイベント数［最終解析のためのPFSイベント数（319件）の約85%（約271件）］に達していなかったため、1回目の中間解析ではこの主要評価項目及び階層的検定に含まれる副次的評価項目のいずれも解析・検定しなかった。

主要評価項目：
主要評価項目の検定は、第一種の過誤を強く制御するために用いるグラフィカルアプローチの手法を用いた。第一種の過誤を5%に制御するため、有意水準を2つの主要評価項目で分割し、全治療ラインにおけるA群とB群のPFSの比較及び一次治療におけるB群とC群の比較にそれぞれ0.6%及び4.4%を割り当てた（図参照）。PFSの主要評価項目の中間解析における有意水準は、O’Brien-Fleming境界を持つLan-DeMets法のα消費関数を使用して、実際のイベント件数に基づいて算出することとした（両側：有意水準0.0209）。腫瘍占拠部位を層別因子とした層別log-rank検定によりPFS（BICR）の投与群間の比較を行った。オプジーボ＋ヤーボイ群のICC群に対するハザード比及び対応する100×（1-調整済み有意水準）%信頼区間（CI）、95%CIを、腫瘍占拠部位を層別因子としたCox比例ハザードモデルを用いて推定した。PFSのKaplan-Meier曲線を投与群別に示し、PFS中央値を投与群別にKaplan-Meier法を用いて推定、その両側95％CIをBrookmeyer-Crowley法を用いて算出した。1及び2年時点のPFS率をKaplan-Meier法を用いて推定した。

副次的評価項目：
施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFSも主要評価項目と同様に評価した。

探索的評価項目：
PFS2は、無作為割付日から次の治療ラインでPDが認められた日又は原因を問わない死亡日のいずれか早い時点までの期間と定義し、主要評価項目と同様に評価した。留意すべき副作用及びIMAEについて発現した患者数、発現時期、治験薬の投与中止に至った患者数、治療を要した患者数、回復までに要した時間及び回復した患者を示した。

その他の評価項目：
健康関連QOLは、評価指標であるEORTC QLQ-C30質問票の結果について評価した。評価指標でのベースラインからの平均変化量を集計し、EORTC QLQ-C30 Global Health Statusの推移を示した。
各薬剤の投与状況、後治療を投与群ごとに集計した。

サブグループ解析：
主要評価項目であるPFS（BICR）において、患者背景［年齢、性別、人種、民族、地域、ECOG PS、喫煙歴、飲酒歴、病期分類（診断時）、組織型、腫瘍部位、腫瘍占拠部位、初回診断から無作為化までの期間、BICRによる肝転移/肺転移/腹膜転移、 PD-L1発現状況、中央検査によるMMR検査結果、施設検査によるMMR検査結果、中央検査によるMSI検査結果、施設検査によるMSI検査結果、BRAF/KRAS/NRAS変異状況、リンチ症候群、手術歴、放射線療法歴］別のサブグループ解析を行った。また、副作用において、性別、人種、年齢、地域によりサブグループ解析を行った。中央検査及び施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS（BICR）について、事前に規定された日本人部分集団を対象としたサブグループ解析を行った。
  1. ※1： 化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外
  2. ※2： 全治療ラインにおける患者の評価については、中間解析の実施に必要なイベント数に達していなかった為、1回目の中間解析ではこの主要評価項目及び階層的検定に含まれる副次的評価項目のいずれも解析・検定しなかった。ここでは、一次治療の患者を対象とした中間解析の内容を示した。また、化学療法未治療（一次治療）の患者集団においてICC群に対するオプジーボ＋ヤーボイ群の優越性を検証することは、本試験の開始時点では主目的ではなく、試験途中で主目的の一つとして追加された。
  3. ※3： mFOLFOX6注）…6週間を1サイクルとして、第1日目、第15日目及び第29日目にそれぞれ、オキサリプラチン85mg/m2、ホリナートカルシウム400mg/m2を静脈内投与するとともに、フルオロウラシル400mg/m2を急速静脈内投与後、フルオロウラシル2400mg/m2を46時間かけて持続静脈内投与する。3サイクル以降は、4週間を1サイクルとして、第1日目、第15日目にそれぞれオキサリプラチン、ホリナートカルシウム及びフルオロウラシルを上記と同様に投与する。
  4. ※4： FOLFIRI注）…6週間を1サイクルとして、第1日目、第15日目及び第29日目にそれぞれ、イリノテカン180mg/m2、ホリナートカルシウム400mg/m2を静脈内投与するとともに、フルオロウラシル400mg/m2を急速静脈内投与後、フルオロウラシル2400mg/m2を46時間かけて静脈内投与する。3サイクル以降は、4週間を1サイクルとして、第1日目、第15日目にそれぞれイリノテカン、ホリナートカルシウム及びフルオロウラシルを上記と同様に投与する。
  5. ※5： RECISTガイドライン1.1版に基づく

注）各薬剤の本邦における用法及び用量並びに効能又は効果

  1. ・ 本邦におけるフルオロウラシルの用法及び用量（結腸・直腸癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法）は、「通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m2（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m2（体表面積）を静脈内注射、さらにフルオロウラシルとして2400～3000mg/m2（体表面積）を46時間持続静注する。これを2週間ごとに繰り返す。」である。
  2. ・ FOLFOX療法、FOLFIRI療法におけるホリナートカルシウムは本邦適応外
  3. ・ 本邦におけるオキサリプラチンの効能又は効果は、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、結腸癌における術後補助療法、治癒切除不能な膵癌、胃癌、小腸癌」である。
  4. ・ 本邦におけるイリノテカンの用法及び用量［結腸・直腸癌（手術不能又は再発）］は、「A法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に1日1回、100mg/m2を1週間間隔で3～ 4回点滴静注し、少なくとも2週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。B法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に1日1回、150mg/m2を2週間間隔で2～ 3回点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。」である。
評価項目の検定手順

1）小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-87/CA2098HW）試験成績（社内資料）承認時評価資料

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

投与方法

投与方法

治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

患者背景（全症例）

患者背景（全症例）

※1：施設検査では、MSI-Highとみなされた
治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における無増悪生存期間（PFS）［BICR］〔主要評価項目〕※1

PFS（BICR）について、中央値はオプジーボ＋ヤーボイ群で未達、治験医師選択化学療法群で5.85ヵ月でした［p＜0.0001（名目上のp値）※2］。また、ハザード比は0.21※3であり、死亡又は増悪リスクの減少率は79％でした。

PFSのKaplan-Meier曲線（中央検査でMSI-Highが確認された患者）
  1. ※1： 化学療法未治療（一次治療）の患者集団において治験医師選択化学療法群に対するオプジーボ＋ヤーボイ群の優越性を検証することは、本試験の開始時点では主目的ではなく、試験途中で主目的の一つとして追加されたこと等から、審査の過程において優越性が検証されたと判断することは困難であるとみなされた。
  2. ※2： 腫瘍占拠部位を層別因子とした層別log-rank検定
  3. ※3： 腫瘍占拠部位を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル
  4. ※4：Kaplan-Meier法

治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

患者背景別の無増悪生存期間（PFS）［BICR］〔主要評価項目・サブグループ解析〕

中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS（BICR）のサブグループ解析は以下の通りでした。

患者背景別の無増悪生存期間（PFS）［BICR］〔主要評価項目・サブグループ解析〕

※1： 非層別Cox比例ハザードモデル
ハザード比及びその95％CIは、各治療群の症例数が10例未満のサブセットについては算出しない
治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における治験治療後の次治療における無増悪生存期間（PFS2）［医師判定］〔探索的評価項目〕

治験治療後の次治療における無増悪生存期間であるPFS2（医師判定）について、中央値はオプジーボ＋ヤーボイ群で未達、治験医師選択化学療法群で29.90ヵ月であり、ハザード比は0.27※1でした。

PFS2のKaplan-Meier曲線（中央検査でMSI-Highが確認された患者）
  1. ※1： 腫瘍占拠部位を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル
  2. ※2：Kaplan-Meier法
  3. 治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

後治療〔その他の評価項目〕

後治療を受けた患者割合は、オプジーボ＋ヤーボイ群で15.2％、治験医師選択化学療法群で69.0％でした。また、治験医師選択化学療法群でクロスオーバー治療（オプジーボ+ヤーボイ併用療法）は46.4％に実施していました。

後治療〔その他の評価項目〕
  1. ※1：ヤーボイの単独投与は適応外
  2. ※2：本邦未承認
  3. 治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

安全性（全症例）

臨床検査値異常変動を含む副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群で80.0%（160/200例）、治験医師選択化学療法群で94.3%（83/88例）に認められました。
主な副作用（15％以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、そう痒症22.5%（45例）、下痢21.0%（42例）、甲状腺機能低下症16.0%（32例）であり、治験医師選択化学療法群では、下痢51.1%（45例）、悪心46.6%（41例）、無力症35.2%（31例）、食欲減退22.7%（20例）、好中球減少症21.6%（19例）、嘔吐20.5%（18例）、好中球数減少及び貧血各15.9%（14例）でした。
重篤な副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群で19.0%（38例）、治験医師選択化学療法群で19.3%（17例）に認められました。主なもの（2%以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、副腎機能不全4.0%（8例）、免疫性腸炎2.5%（5例）、治験医師選択化学療法群では、下痢及び注入に伴う反応各2.3%（2例）でした。
投与中止に至った副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群で16.5%（33例）、治験医師選択化学療法群で31.8%（28例）に認められ、主なもの（2%以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、副腎機能不全2.5%（5例）、免疫性腸炎2.0%（4例）、治験医師選択化学療法群では、末梢性ニューロパチー及び神経毒性各4.5%（4例）、末梢性感覚ニューロパチー3.4%（3例）、下痢、好中球数減少、白血球数減少、肺塞栓症、好中球減少症、無力症、非心臓性胸痛及び食欲減退各2.3%（2例）でした。
死亡に至った副作用は、オプジーボ＋ヤーボイ群では心筋炎及び肺臓炎が各0.5%（1例）の合計2例、治験医師選択化学療法群では心筋炎1.1%（1例）※が認められました。

※：本被験者は、化学療法による治療中に病勢進行（PD）と判断され、その後クロスオーバーコホートに組み入れられました。オプジーボとヤーボイの投与を受けた後に死亡し、死亡はオプジーボ＋ヤーボイの投与と因果関係があると判定されました。

いずれかの群で10%以上に発現した副作用一覧

いずれかの群で10%以上に発現した副作用一覧

医師から報告された有害事象名は、MedDRA ver 26.1／26.1Jを用いて読み替え、CTCAE v5.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で評価され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」と判定された場合は副作用として集計しました。発現頻度は、治験薬の初回投与から最終投与後30日までに発現・増悪した事象を対象に集計しました。

治験医師選択化学療法：mFOLFOX6/mFOLFOX6＋ベバシズマブ/mFOLFOX6＋セツキシマブ/FOLFIRI/FOLFIRI＋ベバシズマブ/FOLFIRI＋セツキシマブ

留意すべき副作用
留意すべき副作用：免疫介在性の可能性があり頻回なモニタリングと介入を必要とする副作用

オプジーボ＋ヤーボイ群の留意すべき副作用は全Gradeで皮膚障害34.5％、内分泌障害33.5％、胃腸障害23.0％、肝障害19.5％、過敏症／注入反応4.0％、腎障害3.5％、肺障害2.5％で発現していました。詳細は以下の通りです。

留意すべき副作用

医師から報告された有害事象名は、MedDRA ver 26.1／26.1Jを用いて読み替え、CTCAE v5.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で評価され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」と判定された場合は副作用として集計しました。発現頻度は、治験薬の初回投与から最終投与後30日までに発現・増悪した事象を対象に集計しました。

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

免疫介在性有害事象（IMAE）の発現、マネジメント及び回復〔探索的評価項目〕
IMAE：留意すべき副作用のうち、治療のために免疫調節剤が投与された有害事象（内分泌障害は治療内容にかかわらず解析に含む）

オプジーボ＋ヤーボイ群のIMAE（10％以上）は、甲状腺機能低下症／甲状腺炎17.0％、副腎機能不全10.5％で発現していました。その他のIMAEの発現、マネジメント及び回復状況は以下の通りです。

免疫介在性有害事象（IMAE）の発現
マネジメント及び回復
  1. MedDRA ver 26.1/26.1J、CTCAE ver 5.0、最終投与後100日までに発現した事象を対象として集計しました。
  2. a：分母は、カテゴリー内において有害事象（因果関係を問わない）が発現した患者数
  3. b：高用量ステロイドは40mg/日以上のプレドニゾン（本邦未承認）又は等価量のコルチコステロイド
  4. c：ベースラインからGradeが悪化せずにIMAEが発現した患者は、回復までに要した期間の解析対象から除外しました。有害事象の消失日がない事象、並びに死亡又はGrade 5の事象と同一日が消失日となっている場合は未回復とみなします
  5. d：Kaplan-Meier推定値
  6. e：+は打ち切りデータを示します
  7. N.A.：該当なし
  8. ※：発現が10例未満のため%表記していない

本試験結果は一部承認外の効能又は効果や用法及び用量が含まれておりますが、オプジーボにヤーボイを併用する臨床的意義を情報提供する目的にて掲載いたします

治癒切除不能な高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験ONO-4538-87/CheckMate 8HW1-2）（全治療ライン）

試験概要

【データカットオフ】2024年8月28日

目的 治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）又はミスマッチ修復機構欠損（dMMR）（以下、便宜上MSI-Highと略す）を有する結腸・直腸癌を対象として、オプジーボとヤーボイの併用療法のオプジーボ単独療法に対する優越性を検証するとともに、安全性も検討する。（中間解析）
試験デザイン 多施設共同無作為化非盲検実薬対照比較第Ⅲ相試験［優越性試験］
対象 MSI-Highを有する結腸・直腸癌患者 839例［オプジーボ群（A群）：354例、オプジーボ＋ヤーボイ群（B群）：353例、ICC群（C群）：132例］
投与方法

オプジーボ群※1：オプジーボ240mgを2週間間隔で6回点滴静注後、オプジーボ480mgを4週間間隔で点滴静注した。

オプジーボ＋ヤーボイ群：オプジーボ240mgとヤーボイ1mg/kgを3週間間隔で4回点滴静注後、オプジーボ480mgを4週間間隔で点滴静注した。
評価項目 有効性

主要評価項目：
中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS［ 盲検下独立中央審査（BICR）］※4

副次的評価項目
施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS［BICR］※4
施設検査及び中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における奏効率（ORR）、最良総合効果（BOR）、奏効に至るまでの期間（TTR）、奏効期間（DOR）[BICR]※4

その他の評価項目：
施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者における健康関連QOL（EORTC QLQ-C30）
安全性

有害事象、臨床検査値、留意すべき副作用、免疫介在性有害事象（IMAE）等

探索的評価項目：
留意すべき副作用及びIMAEにおけるマネジメント及び回復

その他の評価項目：
各薬剤の投与状況、後治療
解析計画

主要な有効性解析対象集団は、中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者集団とした。未治療の患者を対象としたオプジーボ＋ヤーボイ群とICC群の比較に関して、2023年10月12日に最終解析時の総イベント数の80.0％（100/125件）が観察され、かつ最終の患者が一次治療の患者を対象としたパートの登録で無作為割付されていたため、外部統計解析グループによる1回目の中間解析を実施した。一次治療及び全治療ラインの患者集団の異質性や、化学療法とがん免疫療法の作用機序の違いを踏まえると、PFSイベントの集積が一致しない可能性があったため、一次治療及び全治療ラインのデータベースロックは個別に行うことが許容された。もう一つの主要評価項目である全治療ラインのMSI-Highを有する患者におけるオプジーボ＋ヤーボイ療法とオプジーボ単剤療法とのPFSの比較については、2024年8月28日にデータカットオフを行い中間解析を実施した。

主要評価項目：
主要評価項目の検定は、第一種の過誤を強く制御するために用いるグラフィカルアプローチの手法を用いた。第一種の過誤を5％に制御するため、有意水準を2つの主要評価項目で分割し、全治療ラインにおけるA群とB群のPFSの比較及び一次治療におけるB群とC群の比較にそれぞれ0.6％及び4.4％を割り当てた（図参照）。主要評価項目の中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS（BICR）について、中間解析における有意水準は、O’Brien-Fleming境界を持つLan-DeMets法のα消費関数を使用して、実際のイベント件数に基づいて算出することとし、全治療ラインでは（両側：有意水準0.0095）とした。全治療ラインでは腫瘍占拠部位及び治療ライン数を層別因子とした層別log-rank検定により、PFS（BICR）の投与群間の比較を行った。オプジーボ＋ヤーボイ群のオプジーボ群に対するハザード比及び対応する100×（1-調整済み有意水準）％信頼区間（CI）、95％CIを、腫瘍占拠部位及び治療ライン数を層別因子としたCox比例ハザードモデルを用いて推定した。PFSのKaplan-Meier曲線を投与群別に示し、PFS中央値を投与群別にKaplan-Meier法を用いて推定、その両側95％CIをBrookmeyer-Crowley法を用いて算出した。

副次的評価項目：
施設検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるPFS（BICR）も主要評価項目と同様に評価した。施設検査及び中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるORR（BICR）について、最良総合効果（BOR）の各カテゴリー（完全奏効［CR］、部分奏効［PR］、安定［SD］、病勢進行［PD］、評価不能［NE］）に該当する患者数と割合を治療群ごとに算出した。ORRおよび病勢制御率（DCR）は、治療群別にClopper-Pearson法を用いた正確な両側95％CIとともに要約した。層別化因子で調整したORRの差の推定値と対応する100×（1-調整済み有意水準）％CIは両側層別Cochran-Mantel-Haenszel検定によって算出した。ORRのサブグループ解析における重み付けなしのORRの差について対応する両側95％CIはNewcombe法を用いて算出した。奏効期間（DOR）は奏効例（確定CR又はPR）を対象に、中央値をKaplan-Meier法により推定した。ORRの解析の一環として標的病変の腫瘍径和の最大変化率についてwaterfall plotを作成した。

探索的評価項目：
留意すべき副作用及びIMAEについて発現した患者数、発現時期、治験薬の投与中止に至った患者数、治療を要した患者数、回復までに要した時間及び回復した患者を示した。

その他の評価項目：
健康関連QOLは、評価指標であるEORTC QLQ-C30質問票の結果について評価した。評価指標でのベースラインからの平均変化量を集計し、EORTC QLQ-C30 Global Health Statusの推移を示した。
各薬剤の投与状況、後治療を投与群ごとに集計した。

サブグループ解析：
主要評価項目であるPFS（BICR）及び副次的評価項目のORR（BICR）において、患者背景［年齢、性別、地域、ECOG PS、腫瘍占拠部位、BICRによる肝転移/腹膜転移、PD-L1発現状況、BRAF/KRAS/NRAS変異状況、リンチ症候群］別のサブグループ解析を行った。

研究の限界2)：
非盲検試験であること、追跡期間が比較的短いこと、事前規定されたサブグループのうちいくつかは症例数が少なかったこと、全生存期間（OS）のデータが現時点で非公開であること　等
  1. ※1：化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外
  2. ※2：組み入れの計画が変更されたためC群は以前の報告とサンプルサイズが異なる。2ライン以上の化学療法歴がある患者はA群とB群に1：1となるように割り付けた。
  3. ※3：一次治療の対象となる患者の組み入れパートでは、腫瘍占拠部位のみを割り付け因子とした。
  4. ※4：RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR判定及び医師判定
  1. 1)小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-87/CA2098HW）試験成績（社内資料）承認時評価資料
  2. 2)André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.
    ［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。
評価項目の検定手順

2)André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

投与方法

投与方法

※1：化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

患者背景（全症例）

患者背景（全症例）
  1. ※1：化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外
  2. ※2：施設検査では、MSI-Highとみなされた
  3. ※3：MSI-High/dMMR、MSS及びpMMRのカテゴリーの組み合わせに含まれないものが含まれる
  4. ※4： IRT（Interactive response system；自動応答技術)に基づく集計：オプジーボ＋ヤーボイ群及びオプジーボ群で0が202例（57％）及び201例（57％）、1が67例（19％）及び67例（19％）、2以上が85例24％及び85例（24％）
  5. ※5：症例報告書に基づく集計／術前・術後補助化学療法を施行後６ヵ月以内に再発した患者は、１ラインの治療を受けたものとした

André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.より作成
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における無増悪生存期間（PFS）［BICR］〔主要評価項目〕

PFS（BICR）について、中央値はオプジーボ＋ヤーボイ群で未達、オプジーボ群※1で39.3ヵ月でした［p＜0.0003（名目上のp値）※2］。ハザード比は0.62※3であり、死亡又は増悪リスクの減少率は38％でした。

  1. 追跡期間中央値：47.0ヵ月
  2. ※1：化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外
  3. ※2：腫瘍占拠部位を層別因子とした層別log-rank検定
  4. ※3：腫瘍占拠部位を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル
  5. ※4：Kaplan-Meier法

小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-87/CA2098HW）試験成績（社内資料）承認時評価資料
André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.より作成
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.14 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］
5.16 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.6 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.7 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的として承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者における奏効率（ORR）、最良総合効果（BOR）、奏効に至るまでの期間（TTR）、奏効期間（DOR）［BICR］〔副次的評価項目〕

オプジーボ＋ヤーボイ群における奏効率（ORR）は71％であり、最良総合効果（BOR）においては、CRは30％、PRは40％、SDは14％、PDは10％、NEは6％でした。

  1. 追跡期間中央値：47.0ヵ月
  2. †： RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR判定
  3. ※：Clopper-Pearson法
  4. オプジーボ群の解析結果は承認外の情報を含むため、掲載を省略する

André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.より作成
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

奏効率（ORR）［BICR］〔副次的評価項目・サブグループ解析〕

中央検査でMSI-Highを有することが確認された患者におけるORR（BICR）のサブグループ解析は以下の通りでした。

オプジーボ群の解析結果は承認外の情報を含むため、掲載を省略する

André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.より作成
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

安全性（全症例）

臨床検査値異常変動を含む副作用はオプジーボ＋ヤーボイ群で81%（285/352例）、オプジーボ群※ で71%（249/351例）に認められました。
主な副作用（15％以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、そう痒症26%（91例）、下痢20%（71例）、甲状腺機能低下症17%（61例）、無力症16％（58例）であり、オプジーボ群では、そう痒症18％（63例）、下痢17%（59例）でした。
重篤な副作用（2例以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、副腎機能不全及び下垂体炎各2.8％（10例）、免疫性腸炎及び肺臓炎各1.4％（5例）、大腸炎1.1％（4例）、下痢、腸炎及び糖尿病性代謝代償不全各0.6％（2例）であり、オプジーボ群では、副腎機能不全1.1％（4例）、下痢及び下垂体炎各0.9％（3例）、大腸炎、免疫性腸炎及び肺臓炎各0.6％（2例）でした†。
投与中止に至った副作用（2例以上）は、オプジーボ＋ヤーボイ群では、副腎機能不全1.4％（5例）、免疫性腸炎及び肺臓炎各1.1％（4例）、下痢及び下垂体炎各0.9％（3例）、腸炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び発疹各0.6％（2例）であり、オプジーボ群では、肺臓炎0.9％（3例）、大腸炎、リパーゼ増加及び副腎機能不全各0.6％（2例）でした†。
死亡に至った副作用は、オプジーボ＋ヤーボイ群では心筋炎及び肺臓炎が各1例の合計1％（2例）、オプジーボ群では肺臓炎1%未満（1例）が認められました。

安全性（全症例）

医師から報告された有害事象名は、MedDRA ver 26.1／26.1Jを用いて読み替え、CTCAE v5.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で評価され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」と判定された場合は副作用として集計しました。発現頻度は、治験薬の初回投与から最終投与後30日までに発現・増悪した事象を対象に集計しました。

※：化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外

André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.より作成
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。
†：小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-87/CA2098HW）試験成績（社内資料）

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

ヤーボイ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.2 本剤は、30分かけて点滴静注すること。

免疫介在性有害事象（IMAE）の発現〔探索的評価項目〕
IMAE：留意すべき副作用のうち、治療のために免疫調整薬が投与された有害事象（内分泌障害は治療内容にかかわらず解析に含む）

オプジーボ+ヤーボイ群で発現が多かったIMAE（3％以上）は甲状腺機能低下症／甲状腺炎18％、甲状腺機能亢進症12％、副腎機能不全10％、下垂体炎7％、発疹7％、下痢／大腸炎6％、肝炎4％でした。

免疫介在性有害事象（IMAE）の発現

最終投与後100日までに発現した事象を対象として、カテゴリー内において有害事象（因果関係を問わない）が発現した患者数を集計しました。
※：化学療法未治療の患者へのオプジーボ単独投与は適応外

André T, et al. Lancet. 2025; 405(10476): 383-395.より作成
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

オプジーボ

4. 効能又は効果（一部抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌

5. 効能又は効果に関連する注意（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
5.15 がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、本剤を単独投与する場合は、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.27参照］

7. 用法及び用量に関連する注意（一部抜粋）
〈効能共通〉
7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
7.15 フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。

治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対する、オプジーボ・ヤーボイ併用療法の投与スケジュール

オプジーボ＋ヤーボイ併用療法は、オプジーボ240mgとヤーボイ1mg/kgを3週間間隔で4回点滴静注し、その後、オプジーボ1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注します。

治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対する、オプジーボ・ヤーボイ併用療法の投与スケジュール
  1. ※1：30分以上かけて投与
  2. ※2：30分かけて投与（オプジーボ投与完了後30分以上間隔をおいて投与）

オプジーボ 電子添文 2025年9月改訂（第26版）及びヤーボイ電子添文 2025年9月改訂（第17版）より作成

各適応症を含めた副作用　オプジーボ

〈単独投与〉
主な副作用（5％以上に発現）は、下痢、悪心、疲労、無力症、食欲減退、関節痛、そう痒症、発疹でした。

〈併用投与〉
主な副作用（5％以上に発現）は、好中球減少症、貧血、血小板減少症、白血球減少症、悪心、下痢、嘔吐、便秘、口内炎、腹痛、疲労、発熱、無力症、倦怠感、食欲減退、高リパーゼ血症、高アミラーゼ血症、関節痛、味覚異常、発疹、そう痒症、丘疹性皮疹、脱毛症でした。
なお、重大な副作用として、間質性肺疾患、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1型糖尿病、重篤な血液障害、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、髄膜炎、脊髄炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、Infusion reaction、血球貪食症候群、結核、膵炎、重度の胃炎、ぶどう膜炎、腫瘍崩壊症候群が報告されています。

各適応症を含めた副作用　ヤーボイ

〈単独投与〉
主な副作用（5％以上に発現）は、そう痒症、発疹、悪心、嘔吐、腹痛、疲労、発熱、食欲減退でした。

〈併用投与〉
主な副作用（5％以上に発現）は、そう痒症、発疹、斑状丘疹状皮疹、下痢、悪心、嘔吐、甲状腺機能亢進症、関節痛、疲労、無力症、発熱、食欲減退、高アミラーゼ血症、高リパーゼ血症、貧血でした。
なお、重大な副作用として、大腸炎、消化管穿孔、重度の下痢、肝不全、肝機能障害、重度の皮膚障害、下垂体炎、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、副腎機能不全、末梢神経障害、腎障害、間質性肺疾患、筋炎、心筋炎、Infusion reaction、ぶどう膜炎、脳炎、髄膜炎、脊髄炎、腫瘍崩壊症候群が報告されています。

オプジーボ 電子添文 2025年9月改訂（第26版）及びヤーボイ電子添文 2025年9月改訂（第17版）より作成

オプジーボ

6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌に対して、ニボルマブ（遺伝子組換え）を単独投与する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。

ヤーボイ

6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として1回1mg/kg（体重）を3週間間隔で4回点滴静注する。

記事更新：2025年10月

がん種別情報